禄韶英
西安医院
1、前言 主髂动脉闭塞（Aortoiliacocclusivedisease,AIOD）是外周动脉疾病(PeripheralArterialDisease,PAD)的一种，是动脉粥样硬化引起的一种退行性病变，主要是由于细胞、纤维基质、脂质和组织碎片的异常沉积，导致动脉内膜或中层发生增生。病变集中在肾下腹主动脉及髂动脉，典型症状为不同程度的间歇性跛行，可发生在下肢的近端、腹部、臀部，30%-59%的男性患者可出现性功能障碍。在我国PAD的发病率随着年龄的增长而增加，患病率持续在3.04%左右，国外的流行病学调查显示，75岁以上的PAD患者，约三分之一发生过AIOD。AIOD的治疗方式主要集中在外科手术与腔内治疗之间，泛大西洋协作组（Trans-AtlanticInter-SocietyConsensus，TASC）Ⅱ指南中指出（表1）：对于TASCⅡA类病变首选腔内治疗，D类病变应该首选手术治疗；对于TASCⅡB和C类病变：血管内治疗是B型病变的首选治疗方法，手术是C型病变高危患者的首选治疗方法。年的欧洲指南放弃了TASCⅡ分级，指出在AIOD中：＜5cm的病变，腔内治疗优先（Ⅰ级推荐）；具有严重合并症的患者，或者长病变或双侧病变应首先考虑腔内治疗（Ⅱc级推荐）；在有经验丰富的治疗团队，且治疗方案对未来的手术方式没有影响的情况下，可优先考虑腔内治疗（Ⅱb级推荐）；对于主动脉闭塞延伸至肾动脉的患者（ⅡA推荐）和没有其他血管重建方式选择的患者（Ⅱb推荐），推荐选择外科搭桥。可见随着血管介入技术的日渐成熟腔内治疗在AIOD病变中的治疗地位正在逐渐上升。
导管定向溶栓（catheter-directedthrombolysis,CDT）是指在X线或B超的辅助下通过导管引导将溶栓药物直接注入闭塞的血管部位，CDT作为主髂动脉闭塞腔内治疗的有效辅助治疗方式，可以在复杂病变中达到减容和提高腔内治疗成功率的目的。本文旨在对CDT在主髂动脉闭塞病变中的应用特点进行阐述。
2、导管定向溶栓辅助腔内治疗的应用情况 早在年Meyerovitz,MF等人进行了一项随机对照实验，比较了溶栓治疗后血管成形术（percutaneoustransluminalangioplasty,PTA）与单纯血管成形术治疗慢性周围动脉闭塞的效果，作者选择了20例髂-股动脉的患者并将他们随机分为CDT+PTA组（n=11）和单纯PTA组（n=9），结果证明了溶栓后再行血管成形术的患者其累计通畅率（6个月和1年）明显高于单纯血管成形术组（p=0.02）。虽然这个结果有待于更进一步的研究，但依旧提示了溶栓作为腔内治疗的辅助手段，具有很大的潜力。同样在年Motarjeme等人进行了溶栓治疗辅助腔内治疗的研究，他们回顾了7年溶栓后行血管成形术治疗髂动脉闭塞的病例（n=99），结果显示79%的患者对溶栓药物有反应，55%的患者闭塞部位血栓完全溶解，之后的血管成形术在病变完全溶解和病变部分溶解的病人中成功率分别为%与88%，而在对溶栓药物无反应的患者中手术成功率下降到48%，手术的总成功率为86%，超过80%的存活患者在5年内无症状。溶栓治疗可以溶解大部分的血栓，将较长的病变转化为较短的病变，提高了之后腔内治疗的成功率，同时，如果在不溶栓的情况下尝试再通，则可能会盲目穿越闭塞，这会使得夹层和血管穿孔的发生率显著增加。年的一项回顾性研究分析AIOD患者腔内治疗的成功率和通畅率，其中9例患者在血管成形术前进行了溶栓治疗，最终均获得了满意的血流通道以便进一步进行手术治疗。对于近肾AIOD的病人，溶栓治疗可能并不能完全地溶解血栓，减少闭塞病变的长度，但是却可以提供血流通路，为之后的介入治疗提供基础，同时溶栓治疗会使得近端的血栓减少，也从一定意义上降低了肾动脉栓塞的风险。
年的研究更加证实了CDT的作用，Yuan,L等人回顾性地分析了在复杂肾下主动脉闭塞中CDT的作用，共11例病人接受了CDT和随后的腔内治疗，其中9名患者成功再通了主髂动脉，7名有静息痛或组织丢失的患者症状明显改善，2名间歇性跛行患者的步行距离得到改善，且术前术后ABI明显升高(右腿0.84±0.18比0.44±0.13，p0.01；左腿0.89±0.23比0.48±0.16，p0.01)；在另一篇文章中作者评价了长节段TASCD型主髂动脉闭塞的疗效，5例病人在PTA前接受了CDT治疗，4例患者成功清除了主动脉血栓。研究结果显示，对于复杂的主髂动脉闭塞，直接行球囊或支架置入术可能会挤压主动脉血栓释放栓子，增加肾动脉或远端动脉栓塞的风险，而CDT似乎更适合于一些慢性急性加重的病例，CDT能够溶解近端或全主动脉血栓，并将腹主动脉段的闭塞转变为局灶性肾下闭塞，这会降低肾栓塞的风险，并使肾动脉附近的闭塞的治疗更安全。除此之外，单纯的血管成形术有很高的风险造成主动脉穿孔，CDT使得导丝能够更容易地穿透闭塞性病变，降低治疗风险。
在主髂动脉闭塞性病变中CDT减容有以下特点：1.在慢性闭塞的病变（小于3个月）中，CDT治疗可以消除全部或大部分血栓，并且将长段的病变转化成为较短的狭窄，从而降低夹层和血管穿孔的发生率。2.直接应用球囊或直接支架置入可能会挤出或切割主动脉血栓，有很大的远端栓塞风险。CDT在管腔内的作用使得导丝能够更容易地穿透闭塞性病变，降低了并发症的发生率。3.较长节段的闭塞（＞10cm）CDT的辅助治疗有一定效果，因为病变本身虽然较长但包括动脉粥样硬化斑块和血栓，且一般狭窄处相对较短。溶栓为之后的腔内治疗提供了更有利的血管条件。4.闭塞病变集中在主动脉靠近肾动脉交汇处时选择CDT，可以降低肾栓塞的风险，并使肾动脉附近的闭塞的治疗更安全。
3、导管定向溶栓辅助治疗的实施（１）溶栓剂的选择自上世纪80年代起，CDT在外周动脉疾病中的运用就被广泛地报道，但主要集中在急性病变中，溶栓治疗就是通过激活人自身的纤溶系统，放大或者增强生理性溶栓的过程。溶栓过程就是纤溶酶原转化为纤溶酶的过程，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原达到溶栓的作用，目前已知的所有的溶栓药物都是纤维酶原的直接或间接激活剂。临床上广泛应用的溶栓药物主要包括三类，分别是：链激酶、尿激酶和重组组织纤维酶原激活剂（rt-PA）。
链激酶最早被发现于链霉素中，是第一个被应用于溶栓治疗的溶栓剂，不同于其他溶栓剂，链激酶在作用过程中需要先与纤维酶原分子结合生成链激酶-纤维酶原复合物，才能激活链激酶的生物学活性，由于自身的抗原性及频繁出现的过敏反应和出血等风险，链激酶已经很少在临床上应用。
尿激酶是一种类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，由两条分子量分别为20kDa和34kDa的多肽链组成，通过二硫键相连。尿激酶能够直接激活纤溶酶原为纤溶酶，导致纤维蛋白、纤维蛋白原和其他血浆中的蛋白的非特异性降解，进而导致循环中的α2-抗纤溶酶耗竭，达到溶栓的状态。相较于链激酶的不良反应，尿激酶的组织抗原性要小的多，已经有研究显示rt-PA在溶栓率及溶栓时间上优于尿激酶，但仍需大量的临床研究来验证这一结论。
重组组织纤维酶原激活剂（rt-PA）是目前临床上应用最为广泛的溶栓药物。它是通过DNA重组后得到的单链丝氨酸蛋白酶，能直接将纤溶酶原激活为纤溶酶，且在纤维蛋白存在的情况下，rt-PA的激活效率显著增高，因此，直接向血栓中输入rt-PA，能够最大限度地发挥其作用，在减少剂量的同时减轻全身并发症的发生。有研究发现，动脉内注射rt-PA可加速血栓的初始溶解，然而，rt-PA、链激酶和尿激酶在溶栓治疗后的血管通畅性、肢体保留率、出血并发症或死亡率方面并没有明显差异。
（２）导管定向溶栓的治疗技术
目前对于CDT在治疗时的溶栓技术、溶栓方法并没有统一的标准，最常使用的方法是在年由McNamara,Fischer,JR等人提出的。对于股髂段的病变，首选的手术入路为对侧股动脉，同侧的血管入路会增加股浅、腘动脉血栓的形成风险，在双侧股动脉都不能使用时也可以使用肱动脉入路。在确定手术入路之后，穿刺置入导丝，将其引导至血栓中，之后置入溶栓导管，一般情况下选择5F的溶栓导管，为了应对可能伴随的血管成形术、血栓抽吸术，建议使用6F的导管鞘。导丝较容易通过的闭塞病变往往说明该处的血栓较新鲜，更容易被溶解，将多面开孔的溶栓导管置入闭塞的病变内，以便持续给药，已有研究表明，选用标准溶栓输液导管与其他类别的导管见在溶栓成功率、并发症、溶栓剂的用量方面不存在差异。溶栓剂的给药方式主要有：1）持续输液法，2）大剂量团注法，3）脉冲喷雾法，4）分步输液法。临床上最常用的方式是持续输液法，溶栓剂通过导管的侧孔缓慢注入；团注法是先将一定剂量的溶栓剂注入病变内，之后再给予持续输液；脉冲喷雾法是将少量的溶栓剂通过导管内的大压力持续喷雾给药，与持续输液相比，脉冲喷雾能够更均匀广泛的注入药物，但相应的远端栓塞率也有所升高；分步输液法则是在注射溶栓剂后进行血管造影，随着血栓的溶解不断的调整溶栓导管的位置，直至全部血管的再通。对于目前的给药方法，并没有研究表明某一种技术优于其他技术，所以方法的选择更多取决于病变的性质及医生的经验。不同溶栓剂之间的给药剂量也有所不同，对于尿激酶来说，普遍认为应该由高剂量开始逐步减少给药，例如：初始给药剂量为24万IU/h，持续4小时或直到动脉血流恢复，然后在接下来的2小时内减至12万IU/h，2小时后减至6万IU/h，直到溶解完成，TOPAS实验研究了不同剂量(12万，24万，36万)尿激酶溶栓的有效性及安全性，结果表明在24万IU/h的剂量持续4小时，之后给予12万IU/h至最长48小时的剂量取得了最大的溶解效果(71%)；rt-PA的常用剂量方案分别为0.05~0.1mg/kg/h和0.25~10mg/h，研究表明，高剂量的rt-PA并不能增加溶栓的有效性，较为常用的方案是：连续输注：0.5~1.0mg/kg/h(最大剂量40mg)；团注：2~5mg，后持续输液；脉冲喷雾：0.5mg/ml，每30~60秒喷洒0.2ml。溶栓的时间一般选择为12-24小时，之后进行血管造影观察治疗效果。
为了降低溶栓期间的血栓形成，应该在导管插入血栓后就开始进行肝素抗凝，建议的肝素剂量为初始70IU/kg，之后持续输注-IU/h，抗凝的过程中应该维持部分凝血活酶时间（APTT）在正常的2~2.5倍之间，活化凝血酶时间（ACT）~s之间以减小出血定并发症的发生。Rt-PA与肝素应该分开给药，有研究报道，rt-pa与肝素的混合裂解产物会增加出血并发症的发生。
纤维蛋白原作为溶栓过程安全性的监测指标由来已久，虽然目前没有纤维蛋白原的特定水平与出血风险之间的关系，但已经证实第纤维蛋白原水平与远处出血之间存在联系，STIEL实验中就证明了在溶栓治疗的病例中，有出血并发症的患者结束治疗时血浆纤维蛋白原水平明显降低，且APTT和TT均有延长的趋势；另外，Skik等人进行的一项回顾性研究发现在纤维蛋白原水平低于mg/dl的患者发生大出血的情况显著高于对照组，所以在溶栓治疗期间连续监测纤维蛋白原是一种保证溶栓过程安全、有效的做法。
（３）导管定向溶栓的并发症
CDT最为常见的并发症是出血，一般情况下出血的状况比较轻微，可以在不中断溶栓的情况下进行控制，在相关临床研究的综述中，出血性中风的发生率为1%，大出血为5.1%，轻微出血为14.8%，其发生的原因与纤维蛋白原耗尽和血管完整性丧失有关。轻微的出血通畅发生在穿刺部位附近，通过加压就能有效地控制，严重的出血并发症应该停止溶栓和抗凝剂的注入，同时补充纤维蛋白原和凝血因子；缺血再灌装损伤较为罕见，一般发生再长时间严重缺血的情况下，多数情况是肢体肿胀等局部症状，少数情况也可以导致全身反应，多脏器衰竭甚至死亡。
考虑到溶栓治疗的全身作用，对于本身存在高凝状态的患者应该禁忌使用CDT，除此以外，两个月内的脑血管事件、活动性出血、近期内的消化道出血（＜10天）、3个月内的神经系统手术（颅脑、脊髓）、3个月内的颅脑创伤和明确的心脏内血栓都是其绝对禁忌症。
小结 随着介入技术的不断发展，主髂动脉闭塞的腔内治疗的比重正在不断地增加，对于复杂的AIOD病变，在介入治疗前行CDT减容，能提高手术的成功率，降低手术风险。值得注意的是，目前对于主髂动脉闭塞性病变的腔内治疗之前进行CDT的辅助治疗并没有统一的标准，需要临床医生根据自身经验把握治疗的适应症及禁忌症，出血作为溶栓治疗最常见的并发症要特别注意，已有报道直接进行血管内治疗后再行溶栓一样能取得较好的治疗效果，CDT的使用往往取决于医生的经验及观念，所以在治疗过程中一定要结合每个病人的病变情况制定个体化的治疗方案，溶栓不是目的，目的是提高腔内治疗过程中在真腔内穿透闭塞病变的能力。
作者：禄韶英
单位：西安医院
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