在过去的几十年里，生物医学领域取得了巨大的进展，进一步提高了人们对各种疾病的认识，而基因检测即是其中发展最为快速的技术之一。通过基因检测技术，许多疾病得到了快速而准确的诊断，而根据基因突变判断疾病预后或者进行靶向药物治疗也让许多疾病得到了更加优化的防治策略。进入精准医学时代，如何利用基因检测技术，从根源上认识疾病、研究疾病进而战胜疾病，更成为了各领域研究的热点。主动脉夹层(AD)作为心血管系统高危疾病，已被证实与基因突变密切相关。通过全基因组测序以及对AD相关遗传性疾病的研究等，发现了许多AD的易感基因。将这些基因用于预防、临床诊断和治疗，为AD的诊疗策略提供了新的思路。
AD相关基因1遗传性疾病与AD易感基因：临床上，AD可作为数种遗传性疾病的并发症出现，常见的包括马凡综合征、Loeys－Dietz综合征(LDS)、Ehlers－Danlos综合征(EDS)、二叶式主动脉瓣、家族性主动脉瘤主动脉夹层等。
AD是马凡综合征的主要心血管并发症之一。现代研究表明，马凡综合征的发病源于原纤维蛋白1(FBN－1)基因的突变。马凡综合征患者体内FBN－1异常，导致主动脉壁内的弹性纤维较正常人减少或更易于断裂。另外有动物实验证明，小鼠体内FBN－1缺乏将最终导致基质金属蛋白酶(MMP)活性增加，使细胞外基质过度降解，成为AD发病的重要基础。LDS是一种常染色体显性遗传疾病，有包括主动脉瘤在内的多系统的并发症出现。该病的发生大部分源于转化生长因子β(TGF－β)受体1或2基因突变，少部分由SMAD3或TGFB2突变所造成。在一项LDS的临床研究(n＝90)中，98%的患者出现主动脉根部的动脉瘤，患者的主要死因则是AD的发生(89%)。EDS又称为皮肤弹性过度综合征，是一类遗传性胶原组织疾病。目前该病可分为6型，血管型患者COL3A1基因存在缺陷，该基因编码人体内Ⅲ型胶原。作为主动脉壁结构之一，Ⅲ型胶原的表达异常导致血管脆性增加。大多数EDS血管型患者死于主动脉夹层或胸、腹血管的破裂。二叶式主动脉瓣是并发AD的常见遗传性疾病。患者出现NOTCH1基因的突变，该基因编码的跨膜蛋白影响人主动脉的发育及结构完整，并能通过影响NOTCH1信号通路中的某些分子，导致细胞外基质调节紊乱，进而诱发AD的发病。家族性主动脉瘤主动脉夹层是指不具有上述综合征表现，但一级亲属中有AD患者的情况。其发病一般较马凡综合征、LDS患者更晚。已知的引起家族性主动脉瘤主动脉夹层的基因异常包括TGFBR2、MYH11及ACTA2基因突变，约各占家族性主动脉瘤主动脉夹层发病的4%、1%及14%。2其他与AD相关的基因突变：通过高通量基因测序及深入探索主动脉夹层信号通路假说中的分子，发现了大量与AD发病相关的基因突变。
Müller等早在10余年前即通过基因芯片技术，对6例AD患者及6例器官捐献者主动脉组织中的基因表达情况进行了对比研究。发现66个基因的表达在两组间存在显著差异。这些表达异常的基因参与完成细胞外基质的水解、细胞增殖、炎症反应、编码细胞外基质蛋白和细胞骨架蛋白等生理过程。近年来也有研究通过基因芯片技术对AD易感基因进行了探索。如王利新等采用Phalanx人类全基因组微阵列芯片技术发现，与正常对照组相比，AD组存在个基因异常表达，功能聚类分析可见这些异常基因参与细胞间黏附、细胞外基质的生成、细胞外骨架的组成、免疫与炎症反应等。潘荪等通过基因芯片检测结合RT－PCR分析发现，与对照组相比，AD患者IL－6、KITLG和CCL2基因表达分别上调了19.14、2.23和3.46倍，而通过KEGG通路分析，进一步发现AD患者黏着斑通路存在显著的基因改变，血管平滑肌收缩通路、肌动蛋白细胞骨架调节通路的基因表达也有显著差异。临床上，高血压病是导致主动脉夹层的最常见疾病，研究发现，两者存在多个共同的易感基因，如ACE、NOS3基因等。另外，通过对AD信号通路(如TGF－β信号通路、AngiotensinⅡ信号通路)上分子的研究，针对具体基因行基因测序，亦发现MMP基因、TNF－α基因等同样可能是AD的易感基因。基因检测技术协助AD诊断AD并非是能通过基因检测直接确诊的疾病，现阶段尚未发现与AD发病相关并具有高度特异性的基因。当下AD的最终诊断主要依靠影像学检查结果，如经食管心脏彩超、主动脉强化CT及主动脉造影等。Ziganshin等对例胸主动脉夹层患者进行了21个AD易感基因的全外显子测序，结果72.5%的患者并未发现具有临床意义的基因突变。可见对于AD患者，特别是散发型AD患者来说，基因检测结果的敏感性较差，已知的易感基因并不能从数量、质量上满足临床检验的需求。但通过基因检测技术，仍然能为AD的诊断提供可供参考的证据。年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)胸主动脉疾病诊断及管理指南(以下简称指南)推荐，应该对所有存在AD可疑症状的患者进行风险评估，用以进一步指导AD的诊断。需评估的因素除了包括易伴发AD的遗传性疾病史(马凡综合征等)、主动脉夹层或主动脉瘤家族史、主动脉瓣疾病史等外，建议行基因检测以发现是否伴有FBN1、TGFBR1、TGFBR2、ACTA2、MYH11等AD易感基因的突变(Ⅰ类推荐，B级证据)。由此可见，易感基因的突变检测在AD诊断中有着一定的作用，但其敏感性及特异性有限，主要用于对存在相关临床特征的人群进行筛查。
基因检测指导个体化预防与治疗AD多为急性发作，是死亡率极高的疾病，目前的治疗主要根据分型及并发症情况选择行外科手术、主动脉腔内隔绝术或者药物保守治疗。但即使进行了手术，患者仍具有较高的死亡率。因此，相对于发病后的治疗，防患于未然意义更大。
指南推荐，对于确诊为胸主动脉夹层的患者，如伴有相关遗传性疾病病史或症状，其家族成员有胸主动脉夹层、猝死或相关遗传性结缔组织病病史，发病时不伴有胸主动脉夹层其他危险因素且为早发(65岁)，或手术病理显示主动脉退行性改变，均建议行AD易感基因检测(如FBN1、TGFBR1、TGFBR2、COL3A1、ACTA2、MYH11基因)。检测的意义在于进一步明确AD发病的遗传因素，并考虑该发病是否具有遗传倾向。如果AD患者上述基因出现突变，建议其一级亲属行基因检测及遗传咨询，出现基因突变的一级亲属应进行主动脉的影像学检查(Ⅰ类推荐，C级证据)。马凡综合征的诊断依赖于各种特征性的表型，然而这些表型的外显率具有年龄依赖性，且即使是在发病的家庭成员间表型也会存在各种差异。因此，对于很多患者，特别是年轻人，并无法有效的去诊断马凡综合征，进而对AD这一类高危的心血管疾病进行预防。基因检测技术(对FBN－1基因突变的检测)可作为一种有效手段用于未明确诊断的病例中，这也是目前马凡综合征诊断的重要依据之一。通过基因检测技术，可协助LDS的确诊并将其分为4型：LDS1－4型的突变基因分别为TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2。在LDS1、2、3型患者中，AD可在主动脉直径3.9～4.0cm时发生。指南提出对于成年的LDS患者或经基因检测发现TGFBR1、TGFBR2突变的患者，经食管超声测量主动脉直径≥4.2cm或CT/MRI检查测量主动脉直径≥4.4～4.6cm，均推荐行外科主动脉手术修复(Ⅱa类推荐，C级证据)。展望基因检测技术在医学领域已得到广泛的应用，在许多疾病的诊治中占有重要地位。目前数十种疾病可通过基因检测明确诊断，如Fanconi贫血C型、血友病A和B等。同时通过基因检测技术，可以根据检测结果指导临床药物治疗，评估疾病预后。DNA测序技术、基因芯片技术和实时定量PCR(RealtimePCR，RT－PCR)技术是目前常用于医学领域基因检测的几种方法。基因检测方法的改进必将使检测更加快速、廉价，更适用于辅助AD这类急危重症的预防、诊治。
本文来源：中华检验医学杂志
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